Infertilità Maschile

Definizione ed epidemiologia

infertilita-maschileIl 15% delle coppie che tentano un concepimento per la prima volta, non riescono a generare ed iniziano un iter diagnostico per l’infertilità.

La maggior parte degli Autori definisce questi pazienti come infertili quando non riescono ad avere una gravidanza dopo almeno un anno di tentativi non protetti.

Il concepimento è realizzato normalmente entro dodici mesi nell’80-85% delle coppie che non usano misure anticoncezionali e, dunque, tutte le persone che si presentano dopo questo periodo di tentativi, dovrebbero essere considerate come infertili ed essere valutate.

I dati disponibili in questi ultimi venti anni rivelano che nel mondo, circa 80 milioni di persone soffrono d’infertilità, e che il fattore maschile è responsabile di ciò in almeno il 50% delle coppie infertili.

La valutazione andrologica dell’uomo deve sempre essere considerata ogni volta che una coppia inizia un iter diagnostico per infertilità. D’interesse è il fatto che tassi di gravidanza fino al 50% sono stati segnalati quando non soltanto la donna è stata studiata e curata, ma anche quando l’uomo è stato valutato e trovato responsabile d’anomalie nell’eiaculato.

 

Cause d’infertilità maschile

Le cause note d’infertilità maschile si possono distinguere in:

  1. Pre-testicolari: Riguardano soprattutto le patologie a carico dell’Ipotalamo e dell’Ipofisi.
  2. Testicolari: Si tratta di patologie congenite od acquisite a carico dei testicoli.
  3. Post-testicolari: Comprendono le malformazioni, acquisite o congenite, delle vie seminali e delle ghiandole annesse.

 

Cause pre-testicolari

Un’alterazione ipotalamica od ipofisaria può determinare un deficit nella secrezione di gonadotropine con ipogonadismo ipogonadotropo.

Se tale deficit è congenito si avrà un mancato sviluppo dei caratteri sessuali ed i genitali rimarranno prepuberi. Se il danno è acquisito dopo la pubertà, si avrà un’involuzione dei caratteri sessuali con ipotrofia testicolare.

Nella maggior parte dei casi, la forma acquisita è secondaria ad adenomi ipofisari, craniofaringiomi e altri tumori cerebrali soprasellari, o a terapia chirurgica e radiante. Esiste un numero crescente di pazienti con ipogonadismo ipogonadotropo, che giunge all’osservazione dell’andrologo, per l’abuso di anabolizzanti nella pratica sportiva. Altre condizioni croniche ed acute, quali l’istiocitosi X, la tubercolosi, la sarcoidosi, l’emocromatosi, la cirrosi epatica possono determinare quadri più o meno gravi di ipogonadismo. Infine, numerosi ormoni non ipofisari interferiscono con la funzione ipofisaria, come un eccesso di estrogeni, di androgeni e di glicocorticoidi.

La forma congenita di ipogonadismo ipogonadotropo più frequente è la sindrome di Kallmann dovuta ad un deficit di GnRH (gonadotropin-releasing hormone) ipotalamico, una condizione associata ad ipo-anosmia. Recentemente è stato identificata, in alcune forme di ipogonadismo ipogonadico, la delezione di un gene, Kaling-1, del cromosoma X, coinvolto nella codifica di alcuni neuroni del tessuto olfattivo che migrano nell’ipotalamo durante la vita fetale, tra cui quelli che producono GnRH.

 

Cause testicolari

Questo gruppo comprende individui con un danno primitivo testicolare.

 

Varicocele

Rappresenta la causa principale d’infertilità maschile, ed è presente nel 10-18% della popolazione maschile adulta, mentre l’incidenza arriva fino al 25-40% degli uomini che si rivolgono ai centri per l’infertilità. Nella maggior parte dei casi è presente a sinistra, nel 15-20 % bilateralmente, mentre nel 2% è riscontrabile isolato a destra.

 

Criptorchidismo

Alcuni dati suggeriscono che l’incidenza del criptorchidismo sia in crescita, ed a causa della grave conseguenza sull’infertilità, oltre che sulla maggior frequenza della degenerazione neoplastica, la necessità di una diagnosi precoce e di un adeguato intervento terapeutico, sono ormai universalmente riconosciuti.

 

Orchite

Una delle più frequenti forme di orchite è quella che accompagna all’incirca un quarto delle parotiti dell’adulto. Gli esiti sulla spermatogenesi saranno variabili e dipendenti dall’entità del processo flogistico e dal coinvolgimento di uno o di entrambi i testicoli.

 

Torsioni del funicolo

Rappresentano un’evenienza drammatica, tale da richiedere un intervento chirurgico d’urgenza entro poche ore dall’inizio della sintomatologia, per evitare la perdita del testicolo.

 

Anomalie genetiche

Alterazioni della spermatogenesi sono presenti in individui con delezioni corrispondenti alla regione AZF (human azoospermia factor) nel braccio lungo del cromosoma Y.

Mutazioni del gene AR, localizzato sul cromosoma X, causano forme variabili di resistenza agli androgeni, responsabili di quadri di femminilizzazione testicolare di diversa gravità: dalla forma completa, o sindrome di Morris, alle forme incomplete, contraddistinte da ambiguità dei genitali, come la sindrome di Reifenstein.

Altre mutazioni possono riguardare il gene SRD5A2, impedendo la conversione del testosterone nella sua forma metabolicamente attiva, il di-idro-testosterone, causando ambiguità genitali.

Tra le anomalie cromosomiche di particolare rilievo è la sindrome di Klinefelter, caratterizzata da un cromosoma X in eccesso (47 XXY). Essa rappresenta la causa più frequente di ipogonadismo ipergonadotropo, e la sua incidenza è elevata, 1 ogni 500 soggetti di sesso maschile nati vivi. La presenza d’atrofia bilaterale dei testicoli, aumentati di consistenza, in soggetti azoospermici o con grave oligospermia, ci orienta nella diagnosi di tale sindrome. Sono possibili mosaicismi XY/XXY e XX/XXY.

Analoga per alcuni aspetti alla sindrome di Klinefelter, ma molto più rara e di eziopatogenesi diversa, è la condizione del maschio XX. Si tratta di una discordanza tra sesso fenotipico, che è maschile, e quello genotipico, che è femminile (46, XX). Questa sindrome è possibile grazie ad una traslocazione su un cromosoma X della sequenza dei geni responsabili del differenziamento gonadico maschile (SRY). Come i portatori della sindrome di Klinefelter, anche questi pazienti presentano ipotrofia testicolare ed azoospermia. La sindrome del doppio cromosoma Y (47,XYY), presenta un grado molto variabile di compromissione della fertilità, poiché esistono individui con due cromosomi Y che producono un numero normale di spermatozoi e che hanno generato figli.

Le anomalie cromosomiche possono causare infertilità attraverso modalità meno eclatanti: è il caso delle traslocazioni ed inversioni bilanciate degli autosomi, che sono privi di effetti sul fenotipo sui portatori ma che si manifestano con un’oligospermia resistente alle terapie e attraverso la ricorrenza di aborti spontanei nella partner. Il meccanismo d’azione chiama in causa l’aumentata produzione di spermatozoi anaeuploidi che segue l’irregolare segregazione dei cromosomi coinvolti nella traslocazione. Esse hanno un’incidenza dell’1-2 per mille nella popolazione generale. Particolarmente frequente è la traslocazione robertsoniana tra i cromosomi 13 e 14 con cariotipo 45,XY,t.

 

Cancro testicolare

Il cancro del testicolo si associa ad un aumento del rischio di alterazioni della spermatogenesi e della qualità del seme.

 

Fattori ambientali

Sono stati identificati numerosi agenti tossici ambientali con effetto dannoso sulla funzione riproduttiva maschile come i pesticidi, alcuni metalli come il piombo, il cadmio e il mercurio, alcuni solventi impiegati in vernici, inchiostri per stampa e adesivi, ormoni di natura zootecnica come gli estrogeni. I dati epidemiologici dimostrano che negli ultimi 30-50 anni vi è stato un declino della qualità e della quantità dell’eiaculato, e che le patologie dell’apparato urogenitale, come il cancro testicolare, il criptorchidismo e l’ipospadia, sono più frequenti, a tal punto che è stata avanzata l’ipotesi che le conseguenze dell’impatto delle attività umane sull’ambiente possano determinare una rottura nella programmazione embrionale e nello sviluppo gonadico durante la vita fetale.

Numerosi farmaci citotossici impiegati nel trattamento del cancro e delle malattie autoimmuni sono potenzialmente tossici per l’epitelio germinativo, in particolare gli agenti alchilanti (ciclofosfamide, procarbazina, cisplatino).
Per quanto riguarda gli effetti sulla fertilità dei farmaci di comune impiego non esistono dati precisi, ma alcuni studi rivelano che, ad esempio, la sulfasalazina, impiegata nel trattamento delle malattie infiammatorie intestinali, e alcuni farmaci psicotropi, possono alterare la qualità del seme.

 

Aplasia delle cellule germinali

In alcuni uomini, con azoospermia, i tubuli seminiferi contengono solo cellule del Sertoli. Quando questo quadro citologico, si associa ad un volume normale testicolare, e all’assenza di una causa precisa di azoospermia, si parla di “Sindrome a sole cellule del Sertoli”.

 

Stile di vita

La ritardata età del matrimonio può potenziare un’eventuale sofferenza testicolare; la vicinanza a fonti di calore, a radiazioni elettromagnetiche per alcune categorie lavorative può essere un rischio d’infertilità.

 

CAUSE POST-TESTICOLARI

Cause ostruttuive congenite

Le ostruzioni congenite sono dovute a difetti di sviluppo delle vie seminali, che possono consistere sia in una mancata produzione di un tratto di esse, sia in un loro difetto di canalizzazione. In base alla sede, si può parlare di ostruzioni prossimali, distali ed estese.

  • Le ostruzioni prossimali sono rappresentate da difetti di canalizzazione a livello dell’epididimo e del tratto prossimale del deferente, oppure alla deconnessione didimo-epididimaria;
  • le ostruzioni distali riguardano i difetti di sviluppo di ampolle, vescicole o dotti eiaculatori;
  • le forme estese comprendono la totalità delle vie seminali. Naturalmente il difetto di sviluppo può essere mono o bilaterale.

Una particolare forma di azoospermia escretoria estesa, diagnosticata nel 1,5 % dei casi di sterilità maschile, è rappresentata dalla fibrosi cistica, causata dalla mutazione del gene CFTR sul cromosoma 7. Questa mutazione può provocare non solo danni metabolici, ma anche l’agenesia congenita dei vasi deferenti e delle vescichette seminali.
Pazienti con infezioni polmonari croniche ed azoospermia ostruttiva, possono presentare la Sindrome di Young.

 

Ostruttive Acquisite

Conseguono a episodi infiammatori o a interruzioni chirurgiche. Attualmente il numero di azoospermie ostruttive post-infiammatorie è diminuito di molto grazie alla terapia antibiotica. Le lesioni chirurgiche accidentali del deferente possono verificarsi in corso d’intervento di ernioplastica o di orchidopessi. L’ostruzione volontaria bilaterale dei deferenti viene effettuata a scopo contraccettivo.

 

Alterazioni morfo-strutturali degli spermatozooi

Pazienti con la sindrome di Kartagener, o sindrome delle “ciglia immobili”, producono spermatozooi immobili per l’incapacità del flagello ad effettuare battiti, a causa dell’assenza dei filamenti di dineina.

La presenza di spermatozoi a “testa tonda”, privi dell’acrosoma, impedisce la fecondazione per l’incapacità loro di penetrare i rivestimenti dell’ovocita.

Alterazioni di molecole presenti sulla superficie dello spermatozoo, importanti per l’adesione all’ovocita (sp56, pro-acrosina), possono contribuire all’infertilità.

 

Infezioni genitali

Un infezione del tratto genitale maschile, della Prostata e delle Vescichette seminali, può provocare infertilità sia con meccanismi diretti (riduzione della motilità, alterazioni della morfologia spermatozoaria), che indiretti (anatomici, immunitari, funzionali).

 

CAUSE GENETICHE

Anomalie cromosomiche

La prevalenza di anomalie cromosomiche è maggiore nel maschio infertile ed è inversamente proporzionale alla concentrazione degli spermatozoi. Si può stimare che l’incidenza del fattore cromosomico nel maschio infertile sia compresa tra il 2% e l’8%, con un valore medio pari al 5%. Questo valore aumenta fino al 15% nei soggetti azoospermici, cui contribuiscono per la maggior parte pazienti con aneuploidie (47, XXY). Le anomalie a carico dei cromosomi sessuali sono predominanti, ma sono ben presenti anche anomalie strutturali autosomiche. I risultati preliminari riguardanti le gravidanze ottenute dopo ICSI suggeriscono che le anomalie a carico dei cromosomi sessuali possono essere più frequenti che nelle gravidanze ottenute per via naturale. In genere, gli embrioni derivanti da ICSI, hanno una maggiore possibilità di incorrere nel rischio di anormalità cariotipiche.

Sebbene i dati siano ancora controversi, per queste ultime è stata stimata un’incidenza del 3%, metà della quale viene trasmessa da un padre con anomalie cromosomiche.

La tipologia più comune di anomalia cariotipica è rappresentata dalla sindrome di Klinefelter mentre la più frequente alterazione non-cromosomica è costituita da microdelezioni a carico del braccio lungo del cromosoma Y. Lo studio del cariotipo, tramite analisi del sangue, è quindi fortemente raccomandato durante la diagnosi di soggetti affetti da azoospermia o con severa oligozoospermia Lo screening citogenetico è prioritario rispetto a qualsiasi procedura di fecondazione assistita (IUI inclusa), anche in quei casi in cui i parametri del liquido seminale rientrano abbondantemente nella norma o sono ad essa prossimali. Difatti alcune anomalie cariotipiche possono causare infertilità pur essendo associate a normozoospermia.

 

Sindrome Klinefelter e mosaici XXY

La sindrome di Klinefelter (KS) è, per quel che riguarda i cromosomi sessuali, l’aneuploidia più diffusa nel genere maschile, con una frequenza tra i nuovi nati che oscilla tra lo 0,1% e lo 0,2%. La presenza della KS tra i maschi infertili è molto alta: fino al 5% nelle severe oligozoospermie e il 10% nei casi di azoospermia. La KS è caratterizzata da ipotrofia testicolare, elevati livelli di gonadotropine nel plasma e rappresenta la forma più comune di ipogonadismo maschile.

È da sempre riconosciuto che il 90% dei maschi XXY e con 47 cromosomi non-mosaico, sono azoospermici. All’istologia il testicolo presenta una ialinizzazione dei tubuli seminali con assenza di spermatogoni. Circa il 75%dei pazienti con KS non-mosaico manifesta azoospermia completa, mentre nei soggetti rimanenti è possibile trovare spermatozoi nell’eiaculato.

Sebbene non siano disponibili dei dati chiaramente interpretabili, è comunque possibile che una piccola frazione di maschi KS azoospermici, manifesti un residuo di spermatogenesi in alcuni tubuli seminiferi. Pazienti mosaico 47, XXY/46, XY producono spermatozoi in numero variabile; nella maggior parte dei pazienti con mosaicismo i testicoli sono di normali dimensioni e con attività di spermatogenesi alla pubertà; dopo la pubertà l’attività riproduttiva si riduce, talvolta fino all’eventuale infertilità a causa di una progressiva ialinizzazione dei tubuli seminali.
La funzionalità delle cellule di Leyding risulta ridotta nella KS, sebbene il numero di cellule sia aumentato. Prima dell’introduzione della ICSI le prospettive di fertilità per la grande maggioranza dei pazienti KS erano senza speranza. Ad oggi, 54 bambini normali sono nati da 122 uomini con KS tramite ICSI e l’uso di spermatozoi provenienti direttamente dal testicolo (48 bambini, 118 pazienti) o dall’eiaculato (6 bambini, 4 pazienti). Anche se la maggior parte dei bambini nati da padri con KS, hanno un corredo cromosomico normale, il rischio di nascite con aneuploidie è comunque alto, in special modo per i casi 47, XXY o 47 XXX.

Infatti l’incidenza di spermatozoi con aneuploidia è più alta nei casi di KS. Spermatozoi aneuploidi sono probabilmente il risultato della meiosi di pochi spermatociti 47, XXY e di anomalie meiotiche in cellule germinali 46, XY normali, presenti in un contesto testicolare compromesso.

 

Altre aneuploidie dei cromosomi sessuali

Il cariotipo 47, XXY rappresenta la seconda aneuploidia completa dei cromosomi sessuali. Molti studi, realizzati attraverso la tecnica FISH (ibridizzazione fluorescente in situ) su spermatozoi di soggetti maschili XYY, hanno mostrato un modesto decremento nella frequenza di anomalie a carico dei cromosomi sessuali. Comunque nessuna evidenza è stata dimostrata per un’aumentata frequenza di aneuploidie nelle progenie di maschi 47, XXY.

L’anomalia 46, XX si osserva soprattutto nei maschi azoospermici, con una frequenza dello 0,9%. Il fenotipo è simile a quello Klinefelter ma i pazienti affetti da una tale anomalia, sono dotati di una intelligenza elevata. Il gene SRY è presente nella maggior parte dei casi (maschi SRY+ XX); in questi casi i soggetti sono invariabilmente infertili e l’azoospermia deriva da atrofia testicolare. L’altra categoria è rappresentata dai maschi SRY- XX, che acquisiscono una mutazione a danno di un gene autosomico o collegato all’X, coinvolto nella determinazione sessuale e che dovrebbe sostituire l’ SRY, permettendo quindi la definizione testicolare in assenza ddello stesso SRY.

La frequenza dei riassetti dell’Y è elevata nei maschi infertili, in special maniera nei casi di azoospermia.
L’associazione tra un fenotipo infertile e i rimodellamenti che coinvolgono la banda Yq11.23, la regione AZF (inversioni, delezioni della porzione eucromatinica di Yq), sono stati studiati. La perdita parziale di regioni Yq non è evidenziabile tramite studi del cariotipo e sarà discussa più avanti.

 

Traslocazioni che coinvolgono i cromosomi sessuali

Il fenotipo o gli effetti sulla fertilità delle traslocazioni X-autosomiche variano a seconda del sesso coinvolto, in dipendenza delle porzioni dei punti di rottura ed in base al modello dell’inattivazione di X. Di solito i soggetti femminili rimangono fertili, anche se può verificarsi una disgenesia gonadica. Nei maschi invece sopravviene l’azoospermia.

La frequenza di traslocazioni Y-autosomiche è stimata essere di 1 su 2000. Una lieve preponderanza è stata riscontrata nel gruppo oligozoospermico (0,2%) e nel gruppo che ha fatto ricorso alla ICSI. Rotture nel cromosoma Y erano prevalenti nel braccio q della banda q11. Secondo i risultati riportati in letteratura, nei maschi fertili la rottura del cromosoma Y avviene nella regione Yq12 (la regione eterocromatinica) mentre nei maschi sterili questa si verifica nella regione distale Yq11 (la regione eucromatinica), nei pressi del locus AZF.

 

Traslocazioni Robertsoniane

Le traslocazioni Robertsoniane rappresentano le più frequenti anomalie cromosomiche strutturali che è possibile rinvenire nell’uomo e possono avere influenza sulla fertilità, ripercuotendosi con vari livelli di gravità sullo sperma. Le traslocazioni Robertsoniane si manifestano quando due cromosomi acrocentrici si fondono tra loro. Il risultante singolo cromosoma anomalo, generalmente dicentrico, reca la maggior parte delle braccia lunghe dei due cromosomi originali con la conseguente perdita delle braccia corte. I portatori di traslocazioni bilanciate possiedono solo 45 cromosomi.

L’incidenza delle traslocazioni Robertsoniane è stimata essere di ~1 su 1000 nuovi nati. Le combinazioni più facilmente individuabili riguardano il cromosoma 13 ed il cromosoma 14 e quella tra il 14 ed il 21.

La traslocazione Robertsoniana può verificarsi de novo in circa il 50% dei casi o essere trasmessa dalla madre o dal padre. I portatori di una simile anomalia in genere manifestano un fenotipo normale. Ma la traslocazione può condizionare la fertilità e la possibilità di concepire a causa di una gametogenesi difettosa e/o di una produzione di gameti con una distribuzione di riarrangiamenti parentali non equilibrata. Le ripercussioni delle traslocazioni Robertsoniane nei soggetti maschili si manifestano con una serie di difetti a carico della spermatogenesi direttamente collegati ad alterazioni del processo meiotico.

Nella popolazione maschili infertile si ha circa lo 0,8% di traslocazioni Robertsoniane, un valore nove volte maggiore rispetto alla popolazione generale normale. Studi sul processo di segregazione, condotti su portatori Robertsoniani, hanno evidenziato la predominanza di una segregazione alternata, risultante nella produzione di spermatozoi principalmente normali/equilibrati, con una percentuale di spermatozoi non equilibrati che varia tra il 3,4% ed il 40% (valore medio 14,57%).

Di più, studi recenti sottolineano anche un effetto inter-cromosomico.

 

Traslocazioni reciproche

Le traslocazioni reciproche si riscontrano con una frequenza pari a 0,9 su 1000 nati. La traslocazione consiste in un reciproco scambio di segmenti tra due distinti cromosomi. In generale non c’è alcuna apparente alterazione nel fenotipo del portatore.

Nelle coppie che vivono ripetuti fallimenti nel tentativo di concepire, l’incidenza delle traslocazioni cromosomiche è sensibilmente più alta che nei nuovi nati. D’altra parte vi è l’evidenza che la traslocazione ha effetti sul processo spermatogenetico. Riassumendo i risultati derivanti da diverse serie di studi, riguardanti maschi oligozoospermici ed azoospermici, l’incidenza di portatori di traslocazioni reciproche è sette volte più elevata.

Come regola generale il portatore di traslocazione reciproca produce più spermatozoi non equilibrati che normali o equilibrati. La proporzione di forme non equilibrate dipende dalle caratteristiche della riorganizzazione e varia ampiamente (dal 23% all’81%). Perciò è importante realizzare una dettagliata analisi del comportamento meiotico per ciascuna particolare traslocazione al fine di ottenere informazioni sufficienti per poter offrire un adeguato counseling genetico.

 

Delezioni del cromosoma Y

Microdelezioni del cromosoma Y

Il cromosoma Y umano è costituito da un braccio corto ed un braccio lungo,chiamati rispettivamenteYp ed Yq.Il braccio lungo del cromosoma Y è citogeneticamente dicotomizzato in una regione eucromatica prossimale (Tq11,segregata ulteriormente in Yq11.1,11.21,11.22,11.23) ed una regione distale eterocromatica (Yq12). A partire dalle osservazioni iniziali condotte nel 1976 un considerevole numero di studi ha accertato che le microdelezioni a carico del cromosoma Y (Yq) rappresentano la causa genetico-molecolare più frequente di severa infertilità, con una prevalenza del 10-15% nei casi di azoospermia non ostruttiva e severa oligozoospermia. Tre distinte regioni, definite come “fattori azoospermici” (AZFa, b e c, in senso prossimo-distale) sono stati delineati come loci spermatogenetici; recentemente è stata proposta anche una quarta zona soprannominata AZFd. Le microdelezioni sono in genere mutazioni “de novo”, generate dalla ricombinazione di omologhi intracomosomici tra blocchi di sequenze ripetute organizzate in strutture palindromiche che hanno una sequenza presocchè identica.

In maniera molto interessante queste microdelezioni interrompono la spermatogenesi a tre differenti livelli:a) sindrome a sole cellule del Sertoli(SCO) che si presenta essenzialmente in quei soggetti in cui si ha una delezione completa dell’intervallo AZFa b)arresto a livello spermatocitico che si osserva nei pazienti in cui si ha una delezione completa dell’intervallo AZFb.

Molto interessantemente in questi pazienti la popolazione testicolare di spermatogono e spermatociti è nella norma, mentre non si osservano cellule postmeiotiche. c) nei pazienti invece con delezioni dell’intervallo AZFc si hanno quadri testicolari differenti; in alcuni tubuli si possono osservare solo cellule del Sertoli, in altri cellule germinali a diversi livelli di differenziazione,in altri maturazione completa fino alla formazione di spermatozoi maturi in basso numero. L’ipospermatogesi sembra pertanto essere il quadro predominante nei pazienti con delezione dell’AZFc.

I modelli genetici ed i meccanismi del malfunzionamento a livello spermatogenetico nei maschi portatori di microdelezioni Yq non sono ancora stati svelati. La funzione dei geni AZF nella spermatogenesi non è chiara, così come si ignorano le alterazioni dei meccanismi molecolari nei casi di microdelezioni riguardanti l’ AZF. La maggior parte delle microdelezioni dell’ Y producono la perdita simultanea di numerosi geni mappati all’interno dei loci AZFb ed AZFc. Le delezioni dell’ AZFa sono meno frequenti e coinvolgono solamente due geni: USP9Y e DBY. La delezione completa di AZFc (delezione di b2/b4) rimuove otto famiglie di geni, inclusi tutti i membri della famiglia DAZ, che rappresenta il più serio responsabile del fenotipo AZFc. Delezioni nella regione AZFa, abitualmente conducono alla sindrome del Sertoli; delezioni complete di AZFb o AZFb+c comportano azoospermia associata alla sindrome del Sertoli oppure ad un arresto pre-meiotico della spermatogenesi. Le più comuni delezioni della regione AZFc inducono azoospermia o severa oligozoospermia, associata a differenti fenotipi spermatogenetici del testicolo.

Non è ancora chiaro se il fenotipo determinato da questi riarrangiamenti sia causato dalla perdita di tutti i geni coinvolti nella delezione, o dalla scomparsa del più importante, la cui delezione, da sola, è in grado di compromettere il funzionamento del processo spermatogenetico. In più, la presenza di una variabilità fenotipica, diversificata tra l’oligozoopsermia e l’azoospermia, in pazienti che recano apparentemente le stesse microdelezioni, suggerisce l’implicazione di altri geni, capaci di produrre differenti background e la cui azione sembra possa implementare o equilibrare gli effetti molecolari dovuti alla perdita di un gene mappato nei loci AZF.

 

Delezioni parziali di AZFc

Mutazioni Genetiche

Diverse centinaia di geni sono necessari per un corretto sviluppo sessuale, per la definizione del testicolo, la sua discesa e la spermatogenesi. Nonostante ciò solo alcuni di questi hanno un’importanza nella routine clinica. Tra questi il gene CFTR, le cui mutazioni causano la fibrosi cistica e l’assenza dei vasi deferenti, il gene per il recettore degli androgeni, le cui mutazioni provocano la sindrome di insensibilità agli androgeni e danni alla corretta spermatogenesi e i geni INSL3-LGR8,le cui mutazioni sono state associate ad un anomala discesa testicolare (criptorchidismo).

  1. Mutazioni del gene CFTR
  2. Mutazione del gene per il recettore degli androgeni
  3. Mutazione del gene INSL3-LGR8

 

Sindrome di Kallman

E’ causata da una delezione del gene KALIG-1 (Kallman’s sindrome interval-1) situato sul cromosoma X (Xp22.3) che codifica per la sintesi della proteina “anosmina”, fondamentale per lo sviluppo dei neclei olfattivi e per la migrazione del GnRH (30,31); sembrerebbe essere chiamato in causa anche il gene KALIG-2 che codifica per la sintesi del FGFR1 (fibroblast growth factor receptor 1).

La sindrome di Kallmann ha una prevalenza di 1:10000 nati maschi che sono caratterizzati da bassa statura con arti inferiori e superiori più lunghi del tronco, ipogonadismo ipogonadotropo e anosmia completa o parziale; spesso si associano numerose altre anomalie.

 

Sindrome di Prader-Willy

Causata da una delezione sul braccio lungo del cromosoma 15 paterno (15q11-q13) con una prevalenza di 1:15000 nati. E’ caratterizzata da obesità, ipotonia muscolare, ritardo mentale, bassa statura, criptorchidismo con ipogonadismo e micropene; istologicamente i testicoli sono sprovvisti di cellule germinali, sebbene le cellule di Sertoli e i rari tubuli seminali siano tuttavia presenti.

 

Polimorfismi genetici ed infertilità maschile

I polimorfismi, o varianti genetiche, sono considerati potenziali fattori di rischio che contribuiscono al malfunzionamento del processo spermatogenetico. Diverse varianti polimorfiche sono state descritte in associazione con l’infertilità maschile. Nonostante questo tali studi non riportano risultati interpretabili in maniera univoca.

Questo è fondamentalmente dovuto a numerosi aspetti: la composizione e la grandezza del campione preso in esame, il tipo di polimorfismo analizzato e le tecniche utilizzate, le condizioni multifattoriali e l’eterogeneità che ne determinano il fenotipo, gli effetti delle cause a livello testicolare in relazione alla variabilità di risposta tra individui e le differenze etniche e geografiche che contribuiscono alle variazioni genetiche. Le conseguenze fenotipiche del polimorfismo genetico sono modulate sia da fattori genetici che ambientali, fornendo così un brillante esempio dell’interazione gene/ambiente nella determinazione e sviluppo del fenotipo. In questo senso appare chiaro che il polimorfismo genetico può provocare errori nella spermatogenesi o essere ragione di disfunzioni testicolari, solo se associato ad uno specifico background genetico-ambientale.

Sono stati studiati numerosi polimorfismi con l’intento di trovare spiegazioni alla infertilità maschile, ma molte ricerche non sono state confermate e perciò mancano ancora dati certi al riguardo.Pertanto sono a disposizione dati che, seppur non conclusivi, sono teoricamente sufficienti solo per alcuni polimorfismi.

Polimorfismo dell’esone 1 di AR (recettore per gli androgeni)

  1. Aplogruppi del cromosoma Y
  2. MTHFR
  3. DAZL
  4. POLG
  5. FSHR
  6. Recettore per gli estrogeni (ER) alfa