Ginecomastia

Cenni di Fisiopatologia

Nei ragazzi in età prepubere, così come nelle ragazze, al di sotto del capezzolo, sono presenti cellule parenchimali e stromali che potenzialmente possono andare incontro a un completo sviluppo mammario.

La crescita e la differenzazione di questi tessuti è controllata sia da ormoni con attività stimolante sia da ormoni con attività inibente (1;2).

L’Estradiolo stimola la crescita e la proliferazione cellulare dell’epitelio parenchimale determinando la formazione delle strutture duttali.

La Prolattina agisce innanzitutto sugli acini mammari differenziati e stimola la sintesi delle proteine del latte.
Va ricordato, inoltre che le cellule mammarie richiedono la presenza di GH, Insulina eCortisolo quali fattori permissivi della crescita anche se gli effetti specifici di questi ormoni sulle varie funzioni non sono ancora definitivamente chiariti.

Il Testosterone esercita una funzione genericamente inibitoria sulla crescita e sulla differenzazione del tessuto mammario, forse tramite una specifica azione antiestrogenica (2). Anche altri ormoni con funzioni regolatrici sono in grado di modulare gli effetti ormonali sistemici che, a loro volta, influenzano la crescita e la differenzazione mammaria.

La Tiroxina aumenta i livelli di TeBG e la concentrazione plasmatica di estradiolo, esercitando quindi un effetto indiretto sulla mammella.

Sia il Cortisolo che la prolattina riducono i livelli di testosterone circolante attraverso effetti ipotalamici e testicolari e così questi due ormoni diminuiscono le influenze inibitorie sulla mammella.

Da un punto di vista fisiopatologico, quindi, un alterato bilancio tra la secrezione di ormoni stimolanti e inibitori è alla base della comparsa di forme patologiche di ginecomastia in soggetti di sesso maschile.

In certe fasi ben determinate della vita la ginecomastia può anche essere considerata alla stregua di un normale processo fisiopatologico conseguente a determinate modificazioni ormonali. In sostanza possiamo quindi affermare che la ginecomastia, nei giovani maschi, può manifestarsi sia come fenomeno quasi fisiologico (che più opportunamente definiremo come “parafisiologico”) che come fenomeno francamente patologico (quest’ultimo soprattutto nell’ adulto). In entrambi i casi si tende a dare maggiore importanza all’ alterato equilibrio tra estradiolo (principale ormone facilitante) e testosterone (in funzione di fattore inibente).

 

Introduzione

Si definisce ginecomastia l’ingrandimento benigno della mammella maschile dovuto alla proliferazione della componente ghiandolare (3).

La ginecomastia può essere una condizione:

  • parafisiologica, neonatale, della pubertà o dell’età senile;
  • patologica, secondaria ad eventi morbosi, all’assunzione di alcuni farmaci, o infine essere idiopatica.

Ginecomastia Parafisiologica

La forma transitoria neonatale è dovuta al passaggio transplacentare degli estrogeni materni. La forma puberale compare tra i 10 e i 15 anni di età e regredisce in genere entro sei mesi – due anni. La patogenesi è attribuibile ad un transitorio squilibrio del rapporto estrogeni/androgeni che provoca un iperestrogenismo relativo.

Durante le fasi iniziali della pubertà il rapporto tra estradiolo e androgeni, nei ragazzi, risulta aumentato, in modo particolare durante le ore diurne(4;5).

Fin dall’ età di 11 anni il 30% dei ragazzi sviluppa un’ evidente ginecomastia, cioè un tessuto ghiandolare mammario vero e proprio in sede sotto areolare di un diametro > 0,5 cm.

All’ età di 14 anni la ginecomastia è presente nel 65 % dei soggetti, mentre, all’età di 16 anni la prevalenza scende al 14 % (6).

La ginecomastia senile è da ricondurre ad una progressiva ipofunzione testicolare, con riduzione della concentrazione del testosterone sierico, incremento dell’LH e mantenimento del livello normale dell’estradiolo.

A questo punto è fatto obbligo ricordare che è stato appurato che la ginecomastia ha una insospettata prevalenza nell’ età adulta più avanzata(7;8;9). Infatti il 33 % degli uomini intorno ai 25 anni e il 57 % di età compresa tra i 45 e i 59 anni presentano del tessuto mammario palpabile in sede sottoareolare del diametro superiore ai 2 cm.

All’ autopsia il 40% degli uomini risulta avere ginecomastia (nel 31% dei casi con predominanza stromale e, nel 9 % con una predominanza ghiandolare) (10).

Mc Fayden et AA.(11) Hanno riferito che un gruppo di uomini anziani con ginecomastia risultava avere un rapporto estradiolo/testosterone più alto rispetto a quello dei soggetti senza ginecomastia, fornendo un ulteriore prova per la teoria della disarmonia tra androgeni ed estrogeni quale motivo favorente la ginecomastia.

Sono comunque necessari ulteriori studi per confermare questa ipotesi.

Ginecomastia Patologica

La ginecomastia patologica riconosce quattro principali fattori patogenetici:

  • Incremento della concentrazione serica degli estrogeni
  • Riduzione della concentrazione serica degli androgeni
  • Difetto nella struttura o nella funzione dei recettori per gli androgeni
  • Ipersensibilità del tessuto mammario ai normali livelli degli estrogeni circolanti.

Durante l’adolescenza un modesto numero di ragazzi va incontro a una forma eccessiva di ginecomastia con sviluppo mammario fino ad uno stadio di:

  • TANNER III (cioè tessuto ghiandolare mammario com diametro > di 4 cm ),
  • TANNER IV (mammelle quasi pari a quelle di una donna adulta),
  • TANNER V ( mammelle pari a quelle di una donna adulta normale).

Questa ultima condizione, definita mastopatia puberale persistente, non è associata né a disordini endocrini specifici né ad anomalie ormonali o recettoriali note (12).

Certe malattie, come i tumori surrenali, sono associate ad un marcato aumento della secrezione plasmatica di estradiolo. In altre condizioni si ha un incremento della conversione degli androgeni in estrogeni a livello dei tessuti non ghiandolari, per una eccessiva attività di un enzima, l’aromatasi, che è presente nel tessuto adiposo, nel muscolo e nel fegato così come nel tessuto mammario.

Infatti l’obesità, le epatopatie ed alcuni rari disordini genetici si associano con un aumento dell’ attività aromatasica e, di conseguenza, con un’aumentata incidenza di ginecomastia.

Un ormone importante nella genesi della ginecomastia può essere la prolattina, la cui secrezione è controllata dalle vie nervose centrali aminergiche e, in particolar modo, da quelle a mediazione dopaminergica.

Il rilascio della prolattina può essere stimolato da numerosi farmaci con azione anticatecolaminergica o con effetto di deplezione delle catecolamine.

Questi farmaci possono determinare la comparsa di ginecomastia sia tramite effetti diretti sul tessuto mammario, sia tramite un’alterata regolazione della secrezione di gonadotropine e testosterone.

Anche i farmaci che inibiscono la biosintesi o l’ azione degli androgeni possono essere associati con la ginecomastia.
Un esempio in natura di come il deficit di attività possa indurre ginecomastia è rappresentato dalla sindrome di resistenza agli androgeni.

Quali esempi di farmaci ad attività androgeno-antagonista citiamo lo spironolattone, la flutamide e la cimetidina (13).

Inoltre possono causare ginecomastia anche farmaci ad effetto estrogenico come la digitossina.

Il gruppo delle sindromi ipergonadotrope è associato ad un relativo deficit di secrezione androgena e, in questi casi, sembra che l’aumento compensativo della secrezione di LH e di FSH induca un relativo aumento della concentrazione di estradiolo. Ne consegue un alterato equilibrio tra estrogeni ed androgeni che generalmente induce ginecomastia. Tipico esempio di questa categoria di patologie è la sindrome di Klinefelter, che contempla la presenza di ginecomastia nell’85% dei casi.

Meno chiara è l’alterazione dell’equilibrio tra estrogeni e testosterone che si registra nell’ ipogonadismo ipogonadotropo o in malattie sistemiche gravi, come quelle che si accompagnano ad insufficienza epatica o renale.

I tumori del polmone, del tratto gastrointestinale e del testicolo producono hCG che stimola la produzione di estradiolo in eccesso rispetto al testosterone, con conseguente ginecomastia che, in questo caso, è ad insorgenza ed a sviluppo rapidi (14).

Altre sindromi endocrine determinano ginecomastia tramite la secrezione di ormoni che influenzano indirettamente la crescita mammaria come, per esempio, l’ipertiroidismo che aumenta i livelli di estradiolo e l’ipercorticosurrenalismo che inibisce la produzione di testosterone.

Anche l’iperprolattinemia può causare ginecomastia tramite il medesimo meccanismo in quanto riduce la secrezione di testosterone (14).

Altra causa di ginecomastia può essere rappresentata da un trauma toracico locale, che agisce probabilmente per stimolazione diretta del tessuto mammario o attraverso influenze neurologiche afferenti.

Da ultimo non sono affatto da trascurare i tumori stessi della ghiandola mammaria, che sono caratteristicamente asimmetrici e all’esame clinico, si avvertono sotto forma di un nodulo palpabile, duro, a margini non ben definiti, infiltranti i tessuti circostanti e scarsamente mobili perché aderente ai piani sopra e sottostanti.

Ricordiamo una varietà associata con la rialimentazione dopo un lungo periodo di inedia forzata come fu descritta nei prigionieri reduci dalla seconda guerra mondiale o di inedia dovuta a patologie croniche, quando queste ultime si avviano a guarigione con conseguente recupero del peso corporeo.

Nei pazienti obesi, inoltre, si ha un incremento dell’aromatizzazione periferica degli androgeni in estrogeni (8).

E infine ricordiamo anche una ginecomastia idiopatica nella quale approfondite indagini non sono in grado di individuare le cause.