Ipogonadismo

INQUADRAMENTO GENERALE

Con ipogonadismo si definisce una condizione di inadeguata funzione delle gonadi, che si manifesta con una insufficiente gametogenesi e/o secrezione di ormoni androgeni.

In base alla sede dell'alterazione patologica, possiamo classificare l'ipogonadismo in:

  • primitivo o ipergonadotropo, se la causa è primitivamente testicolare,
  • secondario o ipogonadotropo, se l'alterazione risiede a livello ipotalamo-ipofisario.

In base all'epoca di comparsa si potrà poi distinguere un ipogonadismo prepuberale, da un'ipogonadismo post puberale.

Dal punto di vista clinico si avranno quadri diversi, a seconda l'epoca di comparsa. Quando l'ipogonadismo si sviluppa prima della pubertà, le manifestazioni sono di un ritardo puberale con:

  • organi genitali infantili
  • distribuzione pilifera non corrispondente a quella di un adulto
  • proporzioni scheletriche eunucoidi
  • mancato sviluppo muscolare
  • tono di voce elevato

Inoltre, se il deficit androgenico avviene in epoca prepuberale, si parla di eunuchismo, se la carenza ormonale è totale, oppure di eunucoidismo se tale carenza è parziale.

Se il deficit androgenico avviene in età post puberale, le manifestazioni cliniche sono più attenuate e consistono in particolare in:

  • progressiva riduzione della massa muscolare con astenia
  • libido diminuita
  • deficit erettivo
  • oligospermia o azoospermia
  • difficoltà di concentrazione

La crescita dei peli corporei diminuisce, ma la voce e le dimensioni del pene generalmente rimangono immodificate. Le dimensioni prostatiche e testicolari possono diminuire, ma importanti involuzioni dimensionali sono in relazione ad una severa carenza di androgeni. Il rischio di osteoporosi e di fratture ossee è aumentato.

IPOGONADISMO PRIMITIVO O IPERGONADOTROPO

Include tutte le condizioni patologiche caratterizzate da un'insufficiena testicolare primitiva con alcune o tutte le seguenti caratteristiche:

  • elevati tassi sierici di gonadotropine (FSH ed LH) per mancata inibizione della secrezione di GnRH a livello ipotalamico
  • Bassi livelli sierici di testosterone
  • Ridotta o assente spermatogenesi
  • Si tratta di condizioni il cui riconoscimento in epoca prepubere è piuttosto difficile, in relazione soprattutto allo stato di relativa quiescenza che le gonadi presentano fino al momento della pubertà.

Sindrome di Klinefelter

Questa sindrome è caratterizzata dalla presenza di un cromosoma X sopranumerario e rappresenta la forma più comune di ipogonadismo ipergonadotropo con fenotipo maschile.

Ha una frequenza di circa 1 caso ogni 500-1000 neonati maschi e l'incidenza è più alta, dell'1%, nei soggetti con ritardo mentale.

L'alterazione cromosomica deriva più spesso dalla non disgiunzione meiotica di un cromosoma X durante la gametogenesi parentale, e il cromosoma X soprannumerario è di origine materna nel 43-54% e di origine paterna nel 46-54%.

Un'età materna avanzata predispone alla non disgiunzione meiotica e quindi probabilmente alla sindrome. Solo nel 3% dei casi la condizione è determinata dalla mancata scissione mitotica dei cromosomi dopo la formazione dello zigote. I pazienti con sindrome di Klinefelter possono essere divisi in due categorie: la forma classica e le varianti.

Forma Classica

Nella sua forma classica si caratterizza per un cariotipo 47,XXY, e le manifestazioni cliniche si esternano alla pubertà, quando i testicoli vanno incontro alle peculiari variazioni patologiche. Tali manifestazioni cliniche sono rappresentate dai testicoli piccoli e aumentati di consistenza, a causa della progressiva fibrosi e ialinosi dei tubuli seminiferi, che generalmente compongono la maggior quota del volume testicolare, e dalla riduzione dell'attività funzionale delle cellule di Leydig di grado variabile, e questo può determinare uno sviluppo incompleto dei caratteri sessuali secondari. Di conseguenza si avrà azoospermia e valori elevati di FSH ed LH, con concentrazioni di testosterone ridotte o ai limiti inferiori della norma, anche se in alcuni soggetti tali livelli sono apparentemente normali, da non giustificare gli effetti sugli organi bersaglio. Le proporzioni scheletriche sono di tipo eunucoidi. Abitualmente si ritiene che le proporzioni scheletriche di questo tipo originino dal ritardo di chiusura delle epifisi delle ossa lunghe secondario alla insufficienza di testosterone. Tuttavia, in molti pazienti, l'accrescimento delle ossa lunghe ha inizio prima della pubertà, e l'età ossea è di solito in armonia con l'età cronologica del paziente. Inoltre l'accrescimento in lunghezza degli arti inferiori è maggiore di quello degli arti superiori. Ciò determina un rapporto grande apertura/altezza di 1 o meno. Diversamente, nei soggetti le cui proporzioni scheletriche eunucoidi siano esclusivamente secondarie a deficienza androgenica, le ossa lunghe dell'estremità inferiore e superiore crescono con un ritmo analogo, e tale rapporto è maggiore di 1. In una percentuale di pazienti è presente, inoltre, ginecomastia bilaterale. Occasionalmente la spermatogenesi può essere danneggiata in misura minore con il risultato di avere spermatozooi presenti nell'eiaculato. Da rilevare una riduzione della concentrazione dell'inibina a conferma del danno gonadico ed un aumento dei valori sierici di 17beta-estradiolo.

Varianti della Forma Classica

I soggetti che presentano un mosaicismo: 46,XY/47,XXY, 46,XY/48,XXYY, 45,XO/46,XY/47,XXY e 46,XX/47,XXY. Più rare le varianti con più di due cromosomi X. Nella maggior parte dei soggetti con 4 o 5 cromosomi X, tutti i cromosomi soprannumerari derivano dallo stesso genitore e non sono associati con una aumentata età parentale.

Negli adulti con mosaicismo XY/XXY, l'aspetto clinico della sindrome di Klinefelter può essere meno manifesto ed anche i bambini con tale cariotipo hanno probabilmente una prognosi migliore per quanto riguarda la virilizzazione, la fertilità e l'adattamento psicosociale.

Invece quando il numero dei cromosomi X è superiore a due, le manifestazioni cliniche, compresi il ritardo mentale, l'alterata virilizzazione, sono più gravi. Inoltre i testicoli sono più piccoli, lo scroto può essere ipoplasico ed il pene molto piccolo, è presente frequentemente criptorchidismo e varie anomalie osse come sinostosi radioulnare prossimale e crescita eccessiva dell'estremità del radio, dell'una o di entrambe.

Sindrome 47,XYY

La presenza di un cromosoma Y sopranumerario è riscontrabile in circa lo 0.1% della popolazione maschile. In questi soggetti la spermatogenesi può essere normale, ma alcuni presentano alterazione della spermatogenesi di grado variabile fino all'arresto maturativo dell'epitelio germinativo.

Generalmente i livelli di sierici di FSH sono incrementati in rapporto al danno della spermatogenesi, mentre quelli di LH e testosterone sono nei limiti della norma.

Sindrome del Maschio 46,XX

Si ritiene che tale anomalia si verifichi in 1 ogni 20.000-30.000 neonati maschi. I soggetti affetti hanno un fenotipo maschile, testicoli e pene di piccole dimensioni e nessun residuo di tessuto ovarico dei dotti mulleriani, potendo perciò essere chiaramente distinti dal vero ermafrodita 46,XX. La malattia è simile alla sindrome di Klinefelter con un aspetto istologico dei testicoli sostanzialmente simile, un ipogonadismo ipergonadotropo secondario al deficit testicolare, ma con statura più bassa a causa dell'assenza dei geni che controllano la crescita. Nel 10% dei casi può essere presente ipospadia, criptorchidismo o ambiguità genitale. L'infertilità è determinata sia dalla presenza di una doppia quantità di X, sia dalla mancanza dei geni della spermatogenesi siti sul braccio lungo di Y. La diagnosi viene eseguita generalmente al momento della pubertà per la comparsa di ginecomastia o assenza o ritardo nella comparsa dello sviluppo puberale.

Anorchia Congenita

In questi soggetti, non è possibile identificare tessuto gonadico funzionante. Si verifica nello 0,6% dei ragazzi con testicoli non palpabili, ossia in 1 ogni 20.000 maschi. Si tratta di pazienti con normali genitali esterni e fenotipo maschile, poichè la noxa patogena che ha danneggiato il testicolo, può avvenire durante la vita fetale, ma sempre in seguito alla differenziazione sessuale (dopo la 14a settimana di vita fetale).

La condizione è stata riportata anche in gemelli monozigoti.

Poiché, non esiste tessuto testicolare in grado di rispondere alla stimolazione endogena o esogena di testosterone, la pubertà non avviene, e questi soggetti si distinguono per l'infantilismo sessuale e lo scroto “disabitato”. La diagnosi differenziale con il criptorchidismo bilaterale è possibile perché alla palpazione scrotale, oltre che all'ecografia, si apprezzano piccole masserelle mal definite e composte da resti di derivati di Wolf.

I livelli sierici di Testosterone e dei 17 cheto-steroidi urinari sono bassi all'epoca prevista della pubertà.

Atrofia/Ipotrofia dei Testicoli

Può essere la conseguenza di un danno esterno, che si instaura, ad esempio, dopo una errata manipolazione dei testicoli durante procedure chirurgiche, come quelle per il criptorchidismo o l'ernioplastica, o per una torsione (anche intrauterina) del funicolo spermatico.

Anche l'orchite acuta in maschi puberi o adulti con parotite epidemica o altre malattie infettive può causare un danno testicolare, determinandosi generalmente un'alterazione della sola funzione riproduttiva, e nei casi più gravi anche di quella interstiziale.

Il danno della spermatogenesi è una frequente conseguenza anche della chemioterapia e della radioterapia eseguita per neoplasie.

La frequenza e la gravità dell'alterazione dipendono dal tipo di farmaci impiegati, dalla dose totale, dalla durata della terapia, dall'intervallo di tempo trascorso e dall'età in cui viene eseguita la terapia.

La spermatogenesi può in seguito ristabilirsi, purchè la dose non sia stata eccessiva. Poiché la funzione delle cellule di Leydig rimane pressochè intatta, i livelli plasmatici di Testosterone ed LH rimangono normali, mentre quelli di FSH sono elevati come riflesso del danno della spermatogenesi.

Miotonia Distrofica

È una condizione trasmessa con carattere autosomico dominante, caratterizzata non solo da debolezza muscolare, ma anche da calvizie frontale ed atrofia testicolare. Recenti studi hanno dimostrato la presenza di sequenze ripetitive di CTG in una regione non trascritta del gene DMPK in molti di questi pazienti, anche se il disordine sembra essere geneticamente e fenotipicamente eterogeneo. Il danno testicolare generalmente compare dopo i 40 anni di età, dunque, questi pazienti hanno un elevato rischio di trasmettere la malattia ai discendenti. I livelli sierici di testosterone ed LH possono essere variabili, mentre quelli di FSH sono elevati in rapporto all'azoospermia.

Emocromatosi

Il sovraccarico di ferro può essere causa di un danno primitivo delle gonadi o altrimenti di una disfunzione ipotalamica-ipofisaria che determina un danno secondario delle gonadi. La diagnosi è fatta dal reperto di elevati livelli di ferritina nel siero ed è confermata con la biopsia del fegato o del midollo osseo.

Sindrome a sole Cellule di Sertoli

La presenza di azoospermia in pazienti con testicoli di volune diminuito o ai limiti bassi del normale, livelli alti di FSH nel sangue, normali di LH e testosterone, cariotipo nella norma o assenza di alterazioni genetiche evidenziabili, in mancanza di lesioni ostruttive documentabili all'ecografia, può suggerire la presenza della sindrome a solo cellule di Sertoli. La diagnosi è confermata con la biopsia dei testicoli.

Sindrome del Testicolo Rudimentale

È stata descritta in alcuni testicoli che sono eccessivamente piccoli; costituisce una condizione trasmessa con modalità autosomica recessiva, sia X-linked ed ha causa sconosciuta.

Sindrome da Disgenesia Testicolare

In questo pseudoermafroditismo le gonadi sono ridotte ad un semplice rilievo centrale, il cariotipo è maschile 46 XY o con mosaicismo in ogni caso comprendente il cariotipo XY. L'habitus e il comportamento sessuale sono femminili. Qualche volta si trova una disgenesia asimmetrica con un abbozzo da un lato e raramente un tumore, il gonadoblastoma, dall'altro, con la necessità di eseguire una gonadoectomia.

Sindrome da Deficit dei Recettori degli Androgeni

Questi pazienti hanno un cariotipo maschile XY ed un fenotipo variabile in rapporto al grado del difetto recettoriale. Così si può avere un fenotipo tipicamente femminile, come nella sindrome di Morris, fino ad arrivare alla sindrome di Reifenstein, più vicina al fenotipo maschile, con ipospadia, habitus maschile e ginecomastia.

Sindrome da Deficit dell'Enzima 5 Alfa-Reduttasi

Questo pseudoermafroditismo viene trasmesso con carattere recessivo autosomico. Il cariotipo è 46 XY, e clinicamente, alla nascita, questi soggetti hanno il fenotipo femminile normale fino alla pubertà, quando accade la virilizzazione e i genitali maturano in senso maschile. Questa sindrome è particolarmente diffusa nella Repubblica di Santo Domingo.

In tutti i soggetti colpiti da questa sindrome, la concentrazione del testosterone plasmatico è normale, ma quella del DHT (diidrotestosterone) è molto bassa, simile a quella femminile. La 5 alfa-reduttasi è inattiva, ed è responsabile della sindrome.

Sindrome di Noonan

Si tratta di una sindrome a cariotipo citogeneticamente normale che interessa sia i maschi, sia le femmine e che si caratterizza per la presenza di alcune anomalie abbastanza simili a quelle delle ragazze con sindrome di Turner. La malattia è sporadica, ma sono stati riportati fratelli affetti, sia dello stesso sesso, sia di sesso diverso. Questi pazienti presentano una facies caratteristica, e frequentemente lo pterigio del collo, la bassa statura, criptorchidismo e testicoli piccoli ma possono essere sia ipogonadici, sia normogonadici; la pubertà è generalmente ritardata di circa 2 anni rispetto alla media.

IPOGONADISMO SECONDARIO O IPOGONADOTROPO

La causa di questa condizione di ipogonadismo è costituita da un deficit di gonadotropine ipofisarie, ossia di FSH o di LH, che può dipendere a sua volta da una carenza ipotalamica di GnRH.

Questa condizione, quindi, è generalmente associata con:

  • Bassi livelli sierici di FSH
  • Bassi livelli di LH
  • Bassi livelli sierici di Testosterone

Deficit Isolato di Gonadotropine Idiopatico

Generalmente questa condizione è determinata da un alterazione sia ipotalamica sia ipofisaria, comprendendo comunque un gruppo piuttosto eterogeneo di condizioni, potendo essere il deficit di GnRH parziale o totale e sporadico. Colpisce circa 1 maschio ogni 10.000 soggetti e 1 femmina ogni 50.000.

Sindrome di Kallmann (o di De Morsier-Kallmann o displasia olfatto-genitale)

La sindrome di Kallmann è una delle forme più frequenti di ipogonadismo ipogonadotropo, rappresentando probabilmente, la seconda causa di ipogonadismo, dopo la sindrome di Klinefelter ed è caratterizzata dalla associazione di un difetto isolato di gonadotropine con anosmia o ipoosmia. In questi pazienti il difetto fondamentale è collocato nell'ipotalamo. Infatti la somministrazione di GnRH provoca un aumento significativo della secrezione di gonadotropine in quasi tutti i soggetti. All'autopsia il quadro istologico è caratterizzato da aplasia dei bulbi olfattori, normale ipofisi e ipoplasia dell'ipotalamo.

La malattia, che è trasmessa con modalità X-linked, è causata dalla mutazione del gene KAL situato a livello del sito Xp22.3; da rilevare tuttavia la comparsa con notevole frequenza di nuove mutazioni (fresh mutations). L'alterazione associata riflette l'incapacità degli assoni olfattori dei neuroni esprimenti il GnRH di migrare dalla loro origine comune nel placode olfattorio del cervello. Il gene KAL è espresso anche in varie parti del cervello, e sembra che il prodotto KAL svolga la funzione di guidare la migrazione neuronale. Alcune famiglie comprendono degli individui anosmici con o senza ipogonadismo, altre comprendono individui ipogonadici che sono anche anosmici. Sono state riportate anche forme varianti autosomiche recessive o dominanti della sindrome ed esistono casi di ipogonadismo ipogonadotropo idiopatico.

Nella sua forma classica questa sindrome è caratterizzata dalla presenza di eunucoidismo e anosmia o iposmia.La correlazione tra eunucoidismo e anosmia è tale che, quando i due difetti sono presenti, la diagnosi è accertata.

I pazienti sono di solito alti o di statura normale, con testicoli di dimensioni e consistenza prepuberali. Con minore frequenza può essere presente sordità, criptorchidismo, ginecomastia, e asimmetria facciale, labbro leporino e palato fissurato. Vi sono poi casi sporadici in cui possono essere associati altri deficit neurologici, come cecità per i colori o sordità percettiva.

In alcuni casi, quando la sindrome di Kallmann è causata dalla delezione terminale o interstiziale della regione Xp22.3, possono associarsi altre sindromi da geni contigui, come la condrodisplasia punctata, l'ittiosi X-linked o l'albinismo oculare. I livelli sierici di FSH, LH e testosterone sono bassi.

Deficit Isolato di LH (Sindrome dell'Eunuco Fertile)

Questa sindrome è caratterizzata dalla presenza di eunucoidismo in pazienti che hanno una modesta secrezione di FSH ed una selettiva deficienza di LH e testosterone. La fertilità può essere presente.

Alterata Struttura delle Gonadotropine

Sono stati descritti dei casi con una mutazione puntiforme della subunità Beta dell'LH o della subunità Beta dell'FSH, come causa di ipogonadismo ipogonadotropo. Una mutazione della subunità Beta dell'LH, indebolisce il legame con il suo recettore. In un paziente ipogonadico con mutazione puntiforme della subunità Beta dell'LH, il trattamento a lungo termine con hCG ha determinato un normale sviluppo dei genitali esterni e un incremento della concentrazione spermatica.

La virilizzazione di questo paziente esprime, probabilmente, il coinvolgimento della hCG e dei recettori per l'LH nella produzione di testosterone durante lo sviluppo embrionale. Il fenotipo clinico di questo paziente contrasta con quello visto in altri pazienti con mutazione del solo recettore per l'LH, che non rispondono alla terapia con hCG o LH. Inoltre, esiste anche la possibilità di mutazioni genetiche dei recettori per l'FSH, che è causa di alterazione della spermatogenesi.

Ipogonadismo da Alterata Melatonina

Sono stati descritti elevati livelli di melatonina con un aumento di volume della ghiandola pineale, suggerendosi il ruolo della pineale e della melatonina nello sviluppo puberale.

Panipopituitarismo Prepuberale (nanismo ipofisario)

Questa condizione comprende soggetti con compromissione della funzione ipofisaria anteriore o ipotalamica nella prima infanzia.

Il quadro clinico è contraddistinto da arresto della crescita ed eunucoidismo, in aggiunta all'ipotiroidismo e all'insufficienza surrenalica. L'assenza dell'ormone dell'accrescimento impedisce la presenza di proporzioni scheletriche di tipo eunucoide, benché la chiusura delle ipofisi sia ritardata.

Lesioni organiche della regione ipofisaria, quali neoplasie, malattie infiltrative come la sarcoidosi, l'emocromatosi o l'istiocitosi, traumi craniali, sono spesso causa di un deficit di gonadotropine. L'Iperprolattinemia è potenzialmente causa di ipogonadismo ipogonadotropo e generalmente determina un calo della libido e della potenza erettile. L'iperprolattinemia è generamente causata da un prolattinoma ipofisario, altre volte è secondaria all'utilizzo di alcuni farmaci.

Cause Iatrogene

La più frequente causa di questo gruppo è l'irradiazione del cranio, della faringe, o della regione oculare e cervicale alta. Si ritiene che la di sopra di 8000-10.000 rad si possa avere un danno permanente dell'ipofisi, mentre dosi inferiori a 4000-5000 rad dovrebbero non avere effetti significativi.

Un deficit isolato di gonadotropine può anche presentarsi in pazienti sottoposti a trattamento steroideo soppressivo, come nel carcinoma della prostata.

Altre Cause

Molte altre sindromi congenite sono state descritte in associazione all'ipogonadismo, come quella di Laurence-Moon-Bardet-Biedl, caratterizzata da ritardo mentale, polidattilia e retinite pgmentosa; di Prader-Willi, caratterizzata da bassa statura, ritardo mentale, ipotonia alla nascita e obesità.

L'ipogonadismo ipogonadotropo, inoltre, può risultare associato ad una forma X-linked di ipoplasia congenita surrenalica ed è stato osservato in soggetti con sindrome autoimmune polighiandolare.

Età

Esistono diversi pareri circa il concetto di “andropausa”. Studi clinici indicano che, con l'avanzare dell'età, l'uomo presenta una riduzione della produzione di testosterone associato ad un calo della libido, potenza sessuale, della massa muscolare e di quella ossea, in associazione all'osteoporosi ed ad un rischio maggiore di infarto cardiaco.

Questa condizione clinica viene definita Late Onset Hypogonadism (LOH) o “Partial Androgen Deficiency of the Aging Male” (PADAM). Il problema può essere più complesso per la presenza di altre condizioni morbose coesistenti, ma più recenti evidenze cliniche avvalorano l'opinione che il declino della funzione testicolare, può rispondere favorevolmente ad una terapia sostitutiva con testosterone.

CARATTERISTICHE CLINICHE DELL'EUNUCOIDISMO

  • Distribuzione pilifera prepuberale: rari o assenti peli sul volto, sul corpo, sul pube e ascelle. Assente recessione della linea di attaccatura dei capelli.
  • Organi genitali prepuberi
  • Sviluppo muscolare ridotto
  • Tono di voce alto
  • Proporzioni scheletriche eunucoidi: “grande apertura” (distanza fra le estremità degli arti superiori estesi e abdotti orizzontalmente) superiore di 3 cm dell'altezza. Distanza vertice-pube superiore alla distanza sinfisi pubica-suolo (con rapporto < a 0.92)